百度经验:jingyan.baidu.com 心力衰竭是指由于心肌收缩减弱,使心脏排血量减少,静脉回流受阻,动脉系统供血不足,而呈现全身血液循环障碍的一系列症状和体征的综合征。 心衰早期常常是一侧心脏发生衰竭,因此可分为左心衰和右心衰以及发展到后期的全心衰竭。左心衰竭主要临床表现为疲乏无力,呼吸困难,夜间睡眠常须垫高枕头,否则就感到憋气,甚至熟睡时突然憋醒。右心衰竭最常见的症状为右上腹部饱胀、便秘、食欲不振、恶心呕吐、夜尿增多或减少、双下肢浮肿。全心衰竭的临床症状是左、右心衰的综合表现。 疾病成因 过去人们一直认为,心脏不会饥饿和营养不良,这种错误的认识延续了近一个世纪。事实上心脏与其他器官一样,没有足够的营养供给,就会出现纤维化、软弱无力、萎缩等症状。心力衰竭常继发于其他疾病,常因其他问题,如疾病本身以及中枢神经系统功能障碍的治疗而被掩盖,没有引起对心脏的重视,导致不同程度的营养不足而诱发心力衰竭。 饮食调理 1、限制钠盐的摄入:选用低盐、无盐、低钠饮食以预防和减轻水肿。低盐饮食即每天摄入食盐2克以下,全天的主副食含盐量应低于1400毫克。无盐饮食即烹调时不添加食盐及酱油,全天主副食中含盐量低于600毫克。低钠饮食除烹调时不添加食盐及酱油外,全天主副食品含钠量低于500毫克。服用大量利尿剂时,可适当增加食盐的摄入量。 2、少量多餐、不宜过饱:应少量多餐,每天5~6餐,避免过饱而引起胃肠过度充盈,增加心脏的负担,诱发心律失常或心绞痛等不良后果。 3、适量供给脂肪:脂肪热能高,影响消化,在胃内停留时间长,使其胃部饱胀不适。过多的脂肪还会抑制胃酸分泌,影响其消化。肥胖者腹部脂肪过多,横隔上升,压迫心脏使胸部感到闷胀不适,因此肥胖者更应控制脂肪的摄入量。 4、适量摄取蛋白质:全天总量为50~75克,心衰较严重时,每天宜按体重0.8克/千克摄入蛋白质。因为蛋白质食物的特殊动力作用较高,可能增加机体的代谢率,影响心衰的恢复,应不同程度地限制蛋白质的摄取。 5、补充丰富的维生素及矿物质:多食用鲜嫩蔬菜、山楂、梨、香蕉、草莓、橘子等,以补充足够维生素,保护心肌功能,增强身体抵抗力。注意补充钾及镁,因慢性心力衰竭,用排钾性利尿剂和洋地黄药物时,会使胃肠淤血,食欲减退。钾盐摄入量减少,所以应选择含钾较多的食品,如川冬菜、紫菜、干蘑菇、荸荠、红枣,以及谷类等含钾丰富的食物。 饮食禁忌 禁食含钠丰富的食物。 用苏打、发酵粉、碱制成的馒头、面包、饼干等。 肉松、香肠、咸鱼、咸菜、火腿、腐乳等腌制品。 各种含钠饮料及调味品如汽水、味精、番茄酱、啤酒等。 挂面、海味、奶油、猪肾、乳酪、松花蛋、香豆干等。 糖果、巧克力、葡萄干、果仁等。 含钠高的蔬菜是有芹菜、青萝卜、油菜、茼蒿菜及瓜茄类。 禁食刺激性大、产气多的食物,如浓茶、酒、蒜、葱、鱼汤浓汁等,以免刺激心脏,诱发心力衰竭。
【什么是心力衰竭】 心力衰竭(简称心衰),是由各种心脏疾病引起的心排血量减少,不能满足机体代谢的需要,临床上以器官、组织血液灌注不足,体循环和(或)肺循环瘀血为主要特征的一组临床综合征。心力衰竭是一种渐进性疾病,呈进行性发展,常是各种心脏病变的终末阶段,为大多数心血管疾病的最终归宿,也是最主要的死亡原因。主要临床表现是呼吸困难、乏力、运动耐量下降及液体潴留。 【心力衰竭有哪几类】 一、根据其发展速度可分为急性、慢性,以慢性常见; 二、根据发生的部位可分为左心、右心、全心衰; 三、根据左室射血分数是否正常分为射血分数降低、射血分数正常。 【慢性心力衰竭的病因是什么】 一、基本病因:1、原发性心肌损害;2、心脏负荷过重。 二、诱因: 1、感染:呼吸道感染是最常见、最重要的诱因; 2、心律失常:各种心律失常均可诱发,特别是心房颤动; 3、生理或心理压力过大:劳累过度、情绪激动、精神过于紧张; 4、妊娠和分娩:心脏负荷加重,心肌耗氧量增加; 5、血容量增加:钠盐摄入过多,输液或输血过多、过快; 6、其他:治疗不当(如不恰当停用洋地黄类药物);风湿性心脏瓣膜病出现风湿活动;合并甲亢或贫血等。 【慢性心力衰竭有哪些症状】 一、左心衰竭以肺淤血和心排血量降低表现为主。1、呼吸困难:是左心衰最主要的症状;2、咳嗽、咳痰和咯血;3、疲倦、乏力、头晕、心悸;4、少尿及肾损害症状。 二、右心衰竭以体静脉淤血表现为主,主要表现为消化道症状和劳力性呼吸困难。 【心功能分几级】 Ⅰ级:病人患有心脏病,但平时一般活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难、心绞痛等症状; Ⅱ级:体力活动轻度受限。休息时无自觉症状,但平时一般活动可出现上述症状,休息后很快缓解; Ⅲ级:体力活动明显受限。休息时无症状,低于平时一般活动量即可出现上述症状,休息较长时间后缓解; Ⅳ级:不能从事任何体力活动。休息时也有心衰的症状,体力活动后加重。 【慢性心力衰竭患者应注意哪些方面】 一、预防病情加重:积极治疗原发病;避免各种诱因;育龄妇女在医生指导下控制妊娠与分娩。 二、预防感染:1、注意预防感冒,防止受凉,根据气温变化随时增减衣服,出汗后注意保暖;2、根据心功能情况适当参加体育锻炼。运动训练可以改善慢性心衰患者的临床症状,可以降低神经体液的活性,减慢心室重塑,减缓心力衰竭的进程;3、冬春季外出最好戴口罩,尽量不去人口密集的场所。 三、休息:是减轻心脏负荷的重要方法,包括体力的休息和精神的放松。休息方式和时间根据病人的心功能情况而定。心功能Ⅰ级应避免重体力劳动;心功能Ⅱ级应充分休息,可增加午睡时间和夜眠时间,可从事轻体力劳动和家务劳动;心功能Ⅲ级应严格限制体力活动,以卧床休息为主,但日常生活可以自理或在他人协助下自理;心功能Ⅳ级应卧床休息,自理活动由他人协助,对长期卧床病人,应经常变换体位,在床上常做呼吸运动和下肢被动、主动性活动,以避免压疮、肺部感染、下肢深静脉血栓、肌肉萎缩等并发症的发生,待病情缓解后循序渐进增加活动量,以不引起呼吸困难和疲乏感为度。 四、饮食:原则为低钠,低热量、清淡、易消化、足量维生素、无机盐、适量脂肪、产气少的食物,禁烟酒,少食多餐,防止饱餐诱发或加重心衰,特别注意控制钠盐。 五、服药:1、慢性心力衰竭需要长期依靠药物控制,按医嘱长期服药能够有效减轻症状,如心慌、胸闷、呼吸困难、疲乏无力,消除水肿,从而改善心脏功能,当心脏功能改善后,生存质量将得以提高。2、熟悉所用药物的名称、剂量、时间、方法、可能出现的不良反应及预防方式:(1)服用血管扩张剂时,要注意用药期间应定时测量血压,并作记录。变动体位时动作要缓慢,以免出现头晕、眼花、甚至晕倒。(2)服用利尿剂时,常需间歇使用,并根据病情调整剂量,患者应观察近日有无疲乏、食欲不振、恶心、呕吐等症状,每天应多食一些富含钾的食物,如鲜橙汁、西红柿汁、香蕉、枣、杏、无花果、葡萄干、梅干、马铃薯、菠菜、花菜等,服用利尿剂的时间宜在早晨或日间,不要太晚,以免多次小便而影响睡眠,并每天同一时间测量体重,以监测体重减轻的程度,并作记录,等下次复诊时提供给医生做评估药效的参考。(3)服用洋地黄制剂时,务必按医嘱按时、按量服用,切记漏服勿补,学会自测脉搏,当脉搏每分钟在60次以下要暂停服药,定期随访,出现不良反应如恶心、呕吐、心慌、胸闷、黄绿视等必须停药就医。
摘要:心区交感神经阻滞在心血管中的作用越来越得到医学界认可,在减轻心力衰竭的症状和体征,降低不利性心脏重构中起到重要作用。对心律失常也有一定治疗效果,作为补充性治疗手段用于冠心病心绞痛治疗,随着生物医学的不断发展,心区交感神经阻滞将会成为未来临床医学的一个热点,被广泛地应用于医学领域的不同方面。关键词:交感神经;阻滞;心力衰竭;心脏重构Abstract:Thoracicepiduralanesthesiabecomesmoreandmorepopularincuringthepatientswithseriousheartfailure.Thismethodmainlytargetondecreasingtheinjuryofsympatheticnerveintheprocessofheartfailure.Afterthetherapyofcardiacsympatheticblockade,thesignsandsymptomswereimprovedsignificantly,anginapectoriscanbealleviatedinsomeextents.Themechanismofthoracicepiduralanesthesiainsomecardiacarrhythmiaprobablythroughreducingtheafterdepolarization,prolongingtheeffectiverefractoryperiodinmyocardialcells.Theoperationinblockingcardiacsympatheticnervewillbeahotspotinthefuture,andwidelyemployedindifferentfields.Keywords:sympatheticnerve;blockade;heartfailure;remodeling1.心区交感神经阻滞的概述心区交感神经阻滞是一种新的治疗手段,在心力衰竭领域的治疗效果得到越来越多的认可。心区交感神经阻滞是通过上胸段硬膜外阻滞(TEA)的方法,即在胸椎3-4或4-5棘突间隙内穿刺,到达硬膜外隙,通过留置管间断推注一定量的利多卡因或罗哌卡因等,阻断胸1-5交感神经[1],减少交感神经过度兴奋而引起的心肌损伤及心肌损伤后不良心肌重构,减轻心力衰竭的症状和体征。交感神经阻滞患者中部分可能会出现类似于Horner综合征的表现,如:瞳孔缩小,球结膜充血,眼睑下垂,皮肤温度升高等。在硬膜外阻滞术后的患者中,心率、血压等可能会有不同程度降低,心脏彩超显示心脏收缩和舒张功能明显改善,左室射血分数增加[2,3]。2.与交感神经过度激活有关的心血管疾病交感神经在人体的许多生理活动中发挥着至关重要的作用。但是交感神经的过度激活会引起病理性改变,引发甚至加重心血管疾病。交感神经过度活化后,血液中儿茶酚胺的含量增加,心肌收缩力增强和外周阻力增加,血压随之升高,因此交感神经的过度激活与高血压密切相关。交感神经激活引起心脏负荷增加、微循环障碍和心肌损伤,这些都促进了心力衰竭的发生和发展。交感神经过度活化使心率增加,心肌有效不应期缩短,各种快速性心律失常的发生率明显上升。儿茶酚胺的迅速增加造成血压、心率、心肌收缩力的增加,心脏负荷加重,心肌耗氧量增加,粥样斑块破裂的可能性增加,粥样斑块的不稳定性增加。另外交感神经的过度激活会增加血小板的数量、激活凝血系统、增加血栓形成的概率,与心肌梗死的发生密切关系。因此,交感神经的过度激活与高血压、冠心病、心力衰竭、各种快速性律失常以及心肌梗死等心血管疾病的关系密切。心区交感神经阻滞可用于治疗与交感神经过度激活有关的心血管疾病,改善微循环,减轻心脏负荷,防止血栓形成,减轻心肌损伤,降低不利的心肌重构,改善心脏功能。3.心力衰竭与交感神经的关系心力衰竭是指各种器质性或者功能性疾病导致的心脏收缩和(或)舒张功能不全,使心输出量不能满足机体代谢需要的临床综合征。主要临床表现包括不同程度的呼吸困难、乏力、肺循环或体循环的淤血等。交感神经对于心力衰竭的发生和发展具有两面性,一方面交感神经的激活可以分泌去甲肾上腺素,与心脏的β1受体结合,增加心肌收缩力,使心排出量增加;另一方面,交感神经的过度激活会加重心力衰竭时心肌微循环障碍,心脏后负荷加重,心肌耗氧量增加;加之去甲肾上腺素对心脏的直接毒性作用,心肌细胞的凋亡加速,心力衰竭进一步发展。交感神经的过度激活无疑会加速心力衰竭的进展,主要是通过增加血浆中儿茶酚胺的水平,造成心肌损伤和心功能的恶化,还可以通过激活神经体液机制,加速不利的心肌重构[4]。心区交感神经阻滞能在一定程度上改善心肌微循环障碍。减轻炎症因子(肿瘤坏死因子-α、白介素-1、白介素-6等)对血管内皮细胞的损伤,减轻不利的心脏重构改善心脏功能。4.TEA治疗在心力衰竭中的应用4.1扩张型心肌病引起的心力衰竭扩张型心肌病主要表现为心腔的扩大,心肌收缩力的减弱,易伴发充血性力衰竭和心律失常。心区交感神经阻滞作为一种新的手段在治疗扩张型心肌病引起的心力衰竭中效果很理想。对于安装起搏器后,心力衰竭仍反复发作的扩张型心肌病效果显著[5]。合并糖尿病的扩张型心肌病患者,心功能Ⅲ-Ⅳ级且常规药物治疗效果不佳时,加用上胸段硬膜外阻滞后,心脏超声检查示左室射血分数(LVEF)、短轴缩短率(FS)、左室舒张末期内径(LVEDD)等参数均不同程度得到改善,心脏的收缩和舒张功能也明显改善[6,7]。4.2缺血性心肌病引起的心力衰竭缺血性心肌病引起的心力衰竭在临床上是比较常见的。该类病人TEA治疗,与单纯给予强心、利尿、扩血管等常规治疗相比,心衰症状可以明显减轻,心区交感神经阻滞后,冠状动脉扩张,心肌灌注改善,心率减慢,心脏的舒张期相对延长,心肌的氧供应得到改善,因此心区交感神经的阻滞对于缺血性心肌病引起的心力衰竭效果良好[8,9]。Blognberg等还发现经TEA治疗后,造影提示狭窄的动脉直径较治疗前增加。阻断交感神经主要是通过抑制去甲肾上腺素,减少儿茶酚胺类的释放,改善心肌供血,延缓或逆转心力衰竭的进展[10]。4.3围产期心脏病引起的心力衰竭妊娠时血容量的迅速增加是加重心衰进展的重要原因。孕妇合并心力衰竭时,先兆流产、胎盘早剥、胎儿窘迫、胎死宫内等并发症的发生率显著高于正常孕妇。因为妊娠本身会加重心脏负担,当心输出量不能满足机体代谢需要的时候,母婴的安全受到威胁[11]。抗心衰药物在围生期孕妇中的应用仍受到质疑,药物可能会通过胎盘屏障进入胎儿体内,对胎儿造成影响,而剂量过小,又很难缓解心衰症状和体征。上胸段硬膜外阻滞为治疗妊娠期心力衰竭提供了一种新的选择。主要是通过硬膜外间隙给予小剂量低浓度的利多卡因,以达到阻断交感神经的目的。试验证明心区交感神经阻滞的患者与仅给予强心、利尿、扩血管组的患者相比,心力衰竭的症状和体征均明显改善。超声心动图示经交感神经阻滞治疗后患者LVEDD、LVEF、心输出量(CO)均显著改善,差异具有统计学意义。这种治疗最大优点就是对胎儿和孕妇的影响较小[11]。在扩张型心肌病和缺血性心肌病引起的心力衰竭中,神经内分泌因子和炎症因子的过度表达促进了不利的心脏重构,大量心肌细胞被纤维细胞或脂肪细胞取代,这种病理生理的变化,可能会使心脏的舒缩功能受到影响。交感神经阻滞可以减少不利的心肌重构,缩小扩大的心腔,改善受损心功能[12]。TEA治疗在高心病引起的心力衰竭,感染等其他原因引起的心力衰竭中也有一定的效果。5.TEA在心绞痛中的应用冠心病最典型的临床表现就是心绞痛,主要原因是冠状动脉的狭窄或痉挛,而交感神经活性的增加会加重血管痉挛,引起心肌缺血,造成心肌细胞的无氧酵解增加,该过程产生的代谢产物(乳酸、氧自由基等)会通过神经传导产生痛觉,另外炎症因子(肿瘤坏死因子-α,白介素-6等)在心绞痛的发生中也起着很重要作用。TEA治疗后心绞痛的发作就会迅速终止,同时胸闷、呼吸困难等症状也在较短时间内缓解。TEA治疗在一定程度上阻断心绞痛信号的传入,减轻心肌耗氧量,解除血管痉挛,实验还发现治疗后心电图ST-T较治疗前明显改善,因此对于心绞痛效果很可观。TEA改善心肌代谢,使脂质过氧化物代谢产物丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的量发生改变,MDA减少可以抑制氧自由基的产生,减轻氧自由基对心肌细胞的损伤,SOD增加有清除氧自由基作用,心绞痛症状明显缓解[13]。6.在心律失常中的应用心衰时,交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)的过度激活会引起儿茶酚胺增加,心肌传导纤维的自律性增加,使折返容易形成[14]。所以房早、室早、室上性心动过速、室颤等心律失常较常见,TEA治疗可以改善心肌代谢,调节心肌细胞的酸碱度,延长动作电位的有效不应期,减少后除极,在室上性心动过速、室颤的治疗中有一定疗效[14]。7.在心肌梗死中的应用交感神经在心肌梗死的发病过程中起着很重要的作用,交感神经兴奋时释放的儿茶酚胺会引起细胞内离子的增加,损伤线粒体的功能,兴奋α受体收缩血管,促进血小板的聚集,加速血栓的形成,增加心脏负担。对于急性心肌梗死泵衰竭的患者,阻断交感神经后,心肌纤维化的速度和程度都会降低,心肌耗氧量降低,心肌灌注得到改善[5]。因此,TEA可以用于缓解心肌梗死患者症状和体征,改善心肌梗死后不利的心肌重构,为患者接受PCI手术创造条件。8.不足及应用前景 目前硬膜外阻滞交感神经在心内科领域的应用尚未普及,在心血管疾病中的机制尚不明确,对其他系统的影响也不明确。阻滞交感神经后,机体的其他生理过程会不会受到影响,是值得我们进一步去探讨的。阻滞的程度取决于一定容积内麻醉药物的浓度和剂量,剂量过大时无疑会对心脏产生毒副作用,所以可以选用对心脏毒性较小的脂溶性局麻药罗哌卡因,既可以减少对心脏的毒性,另外还可以减少推药的次数。TEA治疗的患者需要间断推注局麻药,所以穿刺部位的感染就很常见,为减少感染的发生率,我们要定期对穿刺部位进行消毒,必要时可以联合使用抗生素治疗。硬膜外血肿的形成是TEA治疗比较严重的并发症,可能与心血管疾病患者常规使用的抗凝药物有关,但是在临床上的发生率非常小。为避免硬膜外血肿的形成,术前应暂时停用抗凝药物。另外,在硬膜外阻滞的病人中,容易造成脊髓损伤,引起膀胱功能失常及马尾综合征,大小便失禁。在临床上,我们应该规范操作,严格掌握麻醉药的量和给药方式,以减少此类事件的发生。TEA是一种相对比较安全,操作简单,费用较低的治疗方法。除心血管领域外,可能在其他系统疾病的治疗方面也有效果,例如可以考虑将这种方法用于胰腺炎等疾病,神经阻滞后可能会减轻炎症介质的释放,减少痛觉冲动向大脑传导的数量和速度,加速胰腺腺泡细胞的凋亡减轻胰腺各种酶的级联放大反应[15]。硬膜外阻滞具有很广阔的前景,其临床应用需要进一步丰富和完善,使这种方法能够被合理地运用于临床。参考文献:1.修春红,刘凤岐,王怀泉,王旭,曲仁海,沈景霞.超声评价心区交感神经阻滞对扩张型心肌病右心腔径及功能的影响[J].中国超声医学杂志.2006:7(22):505-507.2.池洪杰,刘凤岐,李晶杰,等.高位硬膜外阻滞对扩张型心肌病心脏收缩功能的延迟作用[J].中华超声影像学杂志.2002,11:521-522.3.刘凤岐,张卓琦,傅世英,曲仁海,韩薇,刘杰.上胸段硬膜外阻滞治疗扩张型心肌病[J].中国急救医学.2000;20(3):161.4.TriposkiadisF,KarayannisG,GiamouzisG,SkoularigisJ,LouridasG,ButlerJ:Thesympatheticnervoussysteminheartfailurephysiology,pathophysiology,andclinicalimplication[J].JAmCollCardiol2009,54(19):1747-1762.5.王旭,刘凤岐,修春红,吴双,孙萍,曲仁海.心区交感神经阻滞治疗急性心肌梗死支架置入术后重度心力衰竭的观察[J].临床麻醉学杂志.2007,23(7):20-21.6.KockM,BlombergS,EmanuelssonH,LomskyM,StrmbladSO,RickstenSE.Authorinformation.Thoracicepiduralanesthesiaimprovesglobalandregionalleftventricularfunctionduringstress-inducedmyocardialischemiainpatientswithcoronaryarterydisease[J].AnesthAnalg.1990Dec;71(6):625-630.7.vanDeVrireNR,DeWinterO,GillebertTC,etal.Diabetesandimpairedfastingglucoseaspredictiorsofmorbidityandmortalityinmalecoronarydiseasepatientswithreducedleftventricularfunction[J].AcatCardiol,2006;61(2):137-143.8.刘凤岐,傅世英,修春红,等.上胸段硬膜外阻滞对扩张型心肌病心腔及收缩功能的影响[J].中华麻醉学杂志.2001,21(3):178-179.9.吴双,傅世英,刘凤岐,王岚峰,曲仁海.上胸段硬膜外阻滞治疗缺血性心肌病心力衰竭的临床观察[J].中华医学杂志.2007,87(25):1752-1754.10.BlombergS,EmanuelssonH,KvistH,etal.Effectsofthoracicepiduralanesthesiaoncoronaryarteriesandarteriolesinpatientswithcoronaryarterydisease[J].Anesthesiology,1990,73(5):840-847.11.常玉林,卜建华,宋国洲.胸段硬膜外阻滞治疗围生期心力衰竭疗效观察[J].人民军医.2007,7(50):417-418.12.LiZQ,LiuFQ,FuSY,etal.Effectonleftventricularremodelinginpatientswithdilatedcardiomyopathybyblockadeofcardiacsympatheticnerve[J].ChinJEmergMed,2004,13(1):37-38.13.陈国忠,李中言,窦元元,王金华,陈东生,林秀真.冠心病心力衰竭病人胸段硬膜外阻滞后心功能变化[J].临床麻醉学杂志,2002;9(18):476-477.14.NygardE,KofoedKF,FreibergJ,etal.Effectsofhighthoracicepiduralanalgesiaonmyocardialbloodflowinpatientswithischemicheartdisease[J].Circulation,2005,111:2165-2170.15.刘小龙,陈国忠.急性胰腺炎硬膜外阻滞治疗的进展[J].世界华人消化杂志.2012,20(36):3737-3741.
【摘要】心力衰竭发生发展的基本机制是心脏重构,本文综述了近年来心力衰竭新的治疗靶点,药物和其他治疗方法的进展,探讨了细胞外基质的作用及其作为治疗靶点而在心力衰竭、心肌纤维化中的临床应用前景,同时总结了细胞外体积分数评估间质性心脏病的临床进展。【关键词】细胞外基质;心力衰竭;治疗靶点;细胞外体积分数Therelationshipbetweeninterstitialcardiacdiseaseandheartfailure(DepartmentofCriticalCareMedicine,TheFirstClinicalCollege,HarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)【Abstract】Thebasicmechanismoftheoccurrenceanddevelopmentofheartfailureiscardiacremodeling.Thisarticlereviewsrecentprogressaboutnewtherapeutictargets,medicalandothermethodsinpatientswithheartfailure.Theroleofextracellularmatrixanditsclinicalprospectsintheprogressionofheartfailureandmyocardialfibrosisisthecentralofcardiacdysfunction.Inthisreview,wediscusstheinterstitialheartdisorderandthekeypointsinextracellularmatrixastherapeutictargetsandsummarizesclinicalprogressofextracellularvolumefractioninassessinginterstitialheartdiseasesimultaneously.【KeyWords】extracellularmatrix;heartfailure;therapeutictargets;extracellularvolumefraction“间质性心脏病”的主要病理特征为心肌细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)重构,其与机械、电学及血管舒缩功能障碍及不良的临床预后密切相关。目前心血管磁共振的进展,使得临床医生和研究人员能够使用细胞外体积分数(extracellularvolumefraction,ECV)来评估细胞间质,量化ECM重构和其他心血管结构紊乱的程度。以上进展加深了我们对ECM作用的认识,促进了新型疗法的发展,通过对心肌间质的靶向治疗来改善心力衰竭(heartfailure,HF)患者预后,可能成为今后研究的一个新方向。20年前,Weber等研究人员以过剩的胶原蛋白导致的心肌ECM重构为特征,提出了“间质性心脏病”的概念[1]。他们发现,心脏是由独立调节的心肌细胞和心肌间质(主要是心脏成纤维细胞)构成。成纤维细胞激活后,导致ECM重构,从而使心脏结构和功能发生改变。成纤维细胞激活和ECM重构在HF的病理生理学和病理性左室重构中起着核心作用[2]。心肌胶原含量的增加会导致机械、电学和血管舒缩功能障碍等一系列不良后果,降低心肌对缺血的耐受性。因心脏是一个高动力器官,心肌纤维化会严重破坏心脏结构并最终导致HF。在心源性猝死的患者中存在着“心肌间质异常”[3],磁共振图像上,其带状心肌纤维化图案类似于肝硬化的肝纤维化图案。1ECM在心力衰竭中的作用1.1ECM影响心肌细胞功能ECM在维持心肌细胞结构和功能完整性方面起着非常重要的作用,若ECM遭到破坏,会伴有心肌成纤维细胞激活,过量胶原蛋白沉积和心肌纤维化,这一系列心肌间质的异常将会加重心肌重构,从而导致HF表型[4]。另外,异常物质沉积在心肌间质也同样可导致HF。如:心脏淀粉样物质沉积导致限制性心肌病,即使在心肌细胞和成纤维细胞无原发性病变的情况下,也可以出现心肌顺应性的下降,心肌ECM重构,出现舒张功能障碍或衰竭,并最终出现收缩功能障碍,脑钠肽(BrainNatriureticPeptide,BNP)明显升高,患者临床状况的恶化和早期死亡[5]。1.2ECM重构中成纤维细胞与心肌细胞之间的相互作用成纤维细胞增殖和心肌细胞损伤,究竟哪个因素在ECM重构中起更主要的作用尚未见明确报道。心脏成纤维细胞与心肌细胞之间的相互作用尚未阐明。成纤维细胞本质上是一种炎症细胞,可以分泌细胞因子和基质金属蛋白酶等炎症介质,旁分泌作用于心肌细胞,导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死。最新研究显示,心脏成纤维细胞在KLF4、Sox2等转录因子的作用下,可以发生重新编程,转分化为心肌细胞[6]。因此可能成为心肌修复的潜在靶点。2间质性心脏病2.1间质性心脏病的发病机制ECM在心肌细胞增殖和信号转导方面具有重要作用,主要由张力较强的I型胶原纤维构成,心脏ECM重构的主要变化之一是心肌纤维化[7]。ECM还包括富有弹性的III型胶原、糖蛋白和蛋白聚糖。成纤维细胞是心脏中含量最多的细胞,对于胶原蛋白和ECM的动态平衡至关重要。成纤维细胞分泌细胞外原胶原链,通过赖氨酰氧化酶组装成原纤维,并进行交联。胶原交联是重要的翻译后修饰,可增加心肌拉伸强度,并与舒张功能障碍密切相关;也可以通过基质金属蛋白酶抗降解和增加心脏基质的完整性来防止心室扩张[7]。当胶原蛋白的动态平衡失调时,激活的成纤维细胞分泌过量的胶原蛋白,积聚在间质,便发生了心肌纤维化和细胞外基质重构。成纤维细胞转变为肌成纤维细胞涉及到肌细胞中α-平滑肌肌动蛋白的特征性表达以及有效内质网的存在。心肌成纤维细胞对各种炎症因子都很敏感,在受到病理刺激后可产生增殖反应。导致ECM重构的关键介质包括:肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)、转化生长因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)、活性氧、肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor,TNF-α)和各种细胞因子。但是,这些因素导致ECM重构的一系列分子驱动程序等环节尚未完全知晓[7]。许多先天和适应性免疫应答分子参与了成纤维细胞的激活和分化[8],是间质性心脏病的基础。不同人对于心肌损伤的耐受,成纤维细胞活化的易感性及是否发生间质性心脏病等存在着很明显的个体化差异。2.2间质性心脏病的决定因素迄今尚未阐明导致间质性心脏病的所有因素,尤其是关于心肌纤维化可改变和不可改变的危险因素。在分子水平上,血管生成因子、各种生长因子、蛋白水解酶和纤维化细胞因子是导致ECM重构、参与成纤维细胞调控的重要元素[9]。TGF-β、内皮素-1、血管紧张素II、血小板源生长因子和结缔组织生长因子是关键蛋白,这些蛋白调控成纤维细胞分化成富含α—平滑肌肌动蛋白的肌成纤维细胞,未来可能会成为新的靶向治疗目标。MicroRNA在纤维化发生发展过程中也起着非常重要的作用,如miR-30、miR-133和miR-21等[9]。针对成纤维细胞和ECM的microRNA疗法正在积极探索中。心肌细胞坏死对于ECM重构的作用也并非绝对,在冠状动脉疾病中,非梗死心肌发生纤维化的机制尚不明确(例如,室壁应力增加,神经激素活化等)。一旦发生心肌纤维化后,是否会有“此纤维化引起彼纤维化”,这仍然未知。3细胞外体积分数量化心肌ECM将有助于阐明HF反应机制,评估HF患者的死亡风险[10],并可优化临床医生的诊断和治疗策略。但此前ECM重构很难用任何一种技术进行图像化和量化,从而使ECM的研究无从入手,但现在心血管磁共振技术(cardiovascularmagneticresonance,CMR)的进步使其成为可能[10]。通过测量ECV,实现了对ECM重构的量化。CMR技术T1信号中,前后对比的变化反应钆(gadolinium,Gd)浓度、心肌对于Gd的摄取比例等指标量化心肌ECV。单独对比心肌T1的测量与胶原体积分数相关,该指标受临床其他因素的影响较小,并表现出与胶原体积分数更高的相关性[11]。3.1ECV的定量心肌ECV是ECM重构经过CMR定量得出的,与人类心肌胶原体积分数高度相关(R2=0.7-0.9)的指标[11]。在细胞水平上,Gd追踪薄胶原具有高保真性,ECV定量在不同时间进行CMR扫描具有可重复性[12]。有限的空间分辨率限制部分容积效应,部分容积效应限制ECV,因此需要更大的像素跨越组织边界;由于右心室和左心房壁薄,目前不适合ECV取样[13]。ECV用于监控左心室ECM对治疗的反应具有更大的临床应用前景[13]。4新型疗法展望4.1ECM作为HF治疗靶点大量研究证明,预防和改善ECM重构是HF治疗成功的关键[14]。过剩胶原蛋白造成的ECM重构及其不利影响是可逆的。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗可使ECM重构发生逆转,心功能参数及冠状动脉血流储备也可得到改善。已知RAAS参与心血管活性调节,RAAS调节剂可拮抗成纤维细胞激活和心肌ECM重构[15],有助于HF治疗,可提高亚临床HF患者的生存率,降低再住院风险[16]。HF的心肌纤维化,将从RAAS调节剂受益最大。新型药物--重组人松弛素2,在住院HF患者中产生可喜的效果[17],逆转心肌ECM重构和心肌纤维化。直接肾素受体阻滞剂阿利吉仑也被证实可降低血压,改善左室舒张功能[18]。4.2改善ECM重构的新型药物由于逆转ECM重构有助于改善HF患者预后,心肌间质便成为了药物治疗HF的一个新靶点。某些新制剂,如:强效的选择性非甾体类,为心肌纤维化导致的ECM重构提供了新的治疗方法。尽管一些针对心肌纤维化药物的研制已经失败,先前靶向治疗间质和其他紊乱的药物(例如:奥马曲拉、奈西立肽)也未成功,但这仅表明我们在药物研制中所面临的挑战是巨大的,需要在失败的教训中总结经验,研制出改善ECM重构的新型药物[20]。5结论HF是各种心血管疾病发生发展的终末阶段,严重影响众多患者的身心健康和生活质量,因此寻求新的治疗方法来减少HF患者的数量、改善HF患者预后成为心血管内科领域亟待解决的问题。目前需要开发新的治疗方法,未来的重点应该是内在心室修饰途径,而不用破坏其他器官的胶原代谢。心肌ECM重构是导致HF的主要病理生理异常,抑制或改善ECM的重构将会成为治疗HF的热点。一直以来,ECM重构很难图像化和量化,使用CMR量化ECM重构、心肌纤维化和心血管结构紊乱,可以为临床药物的研发提供参考依据,以便于进一步探索靶向治疗ECM重构的新方法。【参考文献】[1]WeberKT.Cardiacinterstitiuminhealthanddisease:thefibrillarcollagennetwork.[J]AmCollCardiol1989;13(7):1637-52.PMID:2656824[2]SUNY,WeberKT.Infarctscar:adynamictissue.[J]CardiovascRes,2000;46(2):250-6.PMID:10773228[3]TamarappooBK,JohnBT,ReinierK,etal.VulnerableMyocardialInterstitiuminPatientsWithIsolatedLeftVentricularHypertrophyandSuddenCardiacDeath:APostmortemHistologicalEvaluation[J].AmHeartAssoc,2012;1(3):e001511.PMID:23130141[4]ThumT,GrossC,FiedlerJ,etal.MicroRNA-21contributestomyocardialdiseasebystimulatingMAPkinasesignall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摘要:近年来先天性免疫和适应性免疫应答介导的炎症机制参与动脉粥样硬化和高血压的发生发展受到广泛关注,不同亚群的淋巴细胞及其细胞因子参与血管重塑、高血压病以及心脏病的发生与发展,其中调节性T细胞与高血压的关系已进行广泛的研究。本文对近年来调节性T细胞与高血压关系研究的最新进展做一简要综述。关键词:调节性T细胞;高血压;免疫炎症高血压是以血压升高为主要临床表现,伴或不伴有多种心血管危险因素的心血管综合征,是多种心脑血管疾病的最主要病因和危险因素。目前研究发现高血压的发病机制主要包括以下几方面的内容:神经机制、肾脏机制、激素机制、血管机制、胰岛素抵抗等[1]。1970年Ebringer和Doyle[2]发现30%高血压病患者伴有血清免疫球蛋白水平的显著增高。近年来,大量的研究显示,高血压病常伴随免疫功能异常,免疫因素参与高血压病并发症的发生与发展。本文旨在对高血压与调节性T细胞的关系作一简要综述。1.T淋巴细胞亚群按免疫应答中功能的不同,可将T细胞分成若干亚群:细胞毒性T细胞(cytotoxicTcells,Tc),具有杀伤靶细胞的功能,主要表面标志是CD8,也被称为杀伤T细胞;辅助性T细胞(HelperTcells,Th)在免疫反应中扮演中间过程的角色:它可以增生扩散来激活产生直接免疫反应的其它类型免疫细胞,主要表面标志是CD4;调节/抑制T细胞(regulatory/suppressorTcell)负责调节机体免疫反应,通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度的作用。调节/抑制T细胞有很多种,目前研究最多的是CD4+CD25+T细胞;效应T细胞(EffectorTcells,Te),具有释放淋巴因子的功能;记忆T细胞(Tm),有记忆特异性抗原刺激的作用;迟发性变态反应T细胞(Td),有参与Ⅳ型变态反应的作用;放大T细胞(Ta),可作用于Th和Ts,有扩大免疫效果的作用;天然T细胞(VirginorNaturalTcells),他们和抗原接触后分化成效应T细胞和记忆T细胞。2.调节性T细胞2.1调节性T细胞的分类调节性T细胞可分为天然产生的自然调节性T细胞(nTreg),主要为CD4+CD25+Treg;诱导产生的适应性调节性T细胞(aTreg或iTreg),它是在小剂量抗原或免疫抑制性细胞因子诱导下,由外周幼稚T细胞发育而成,包括Tr1,Th3等细胞,主要分泌IL-10和TGF-β发挥免疫负调控作用;CD+8调节性T细胞,人体内的CD+8Treg主要来源于CD+8CD-28T淋巴细胞;自然杀伤性T细胞(NKT),它是一群独特的αβT细胞,除表达T细胞受体TCRαβ外,还表达NK细胞的受体NK1.1或NK161。2.2调节性T细胞的生理特点调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)是一组具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能的T细胞亚群,其中最重要的亚群是CD4+CD25+Treg,因其具有免疫负调节功能,所以在维持自身免疫耐受和免疫稳态过程中发挥着无可比拟的作用[3]。Treg的特征性标志物为转录因子FoxP3,是控制Treg显型和功能的最主要转录因子[4],影响CD4+T淋巴细胞转变成调节性T淋巴细胞。除了抑制T细胞,Treg还可抑制树突状细胞和巨噬细胞[5]。虽然有许多其他的机制,比如通过细胞毒性T细胞介导抗原发挥抗炎作用,但调节性T淋巴细胞发挥抗炎作用主要通过IL-10或者TGF-β。目前研究发现Treg的作用机制主要有以下几个方面:(1)抑制共刺激因子CD80和CD86表达,进而影响树突状细胞的成熟和功能。(2)产生IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子[6]。(3)通过颗粒酶-B和穿孔素途径杀伤其它免疫细胞。另外,目前认为细胞外ATP产生的腺苷可抑制IL-6表达,同时促进TGF-β分泌[7],从而达到抑制效应T细胞的产生并且加强Treg增殖的作用。3.调节性T淋巴细胞在高血压中的作用调节性T细胞数量或功能异常造成的免疫监测迟钝,将有助于炎症的发生与发展,这是调节性T细胞参与高血压的病理生理。为了探讨遗传因素对高血压炎症反应的影响[8],Cowley等研究了染色体取代大鼠(SSBN2),它是将血压正常的棕色挪威(BrownNorway)大鼠的2号染色体导入到有高血压遗传基因的SS大鼠中[9],2号染色体上携带多种促炎基因(血管细胞黏附分子-1,IL-2、IL-6受体,成纤维细胞生长因子2,血管紧张素AT1b受体)[10]。结果发现在SSBN2大鼠中,CD4+CD25+和CD8+CD25+淋巴细胞以及他们的表达产物Foxp3有所增加,在DahlSS大鼠的血液中检测到调节性T细胞低水平表达FoxP3b以及IL-10。伴随着上调的炎症反应,DahlSS大鼠的血管发生重塑和功能障碍。由于血管的炎症反应,DahlSS大鼠比染色体取代大鼠产生过量促炎症细胞因子,如:IL-1、IL-2、IL-6、TGF-β。因此得到结论,依赖2号染色体的抗炎和促炎的失衡以及免疫反应有利于遗传性高血压大鼠的炎症反应,并且DahlSS大鼠的抗炎基因来源于SS棕色挪威大鼠的2号染色体。同时在体外培养的T细胞中也发现了这种失衡的促炎-抗炎细胞因子反应,这表明其至少有部分独立于高血压水平[9]。将调节性T细胞转入到AngII注射过的大鼠,结果导致收缩压降低、小动脉硬化、过氧化物的生成,以及免疫细胞在血管和血管周围组织的浸润明显减少,同时在肾脏皮质层发现炎性介质和免疫细胞[11]。最近研究表明,注射过醛固酮的小鼠虽然对获得的调节性T细胞的反应没有血压改变,但小动脉重构,氧化应激和免疫细胞在血管和肾脏的浸润明显减少[12]。因此,调节性T细胞以及效应T淋巴细胞参与高血压的病理生理,同时它们也参与其他心血管疾病的发生与发展[13-18]。虽然可能有另外的机制参与,但调节性T细胞主要通过抗炎因子IL-10发挥作用[7,17,18]。在野生型大鼠,注入AngⅡ仅诱导产生轻度的血管内皮功能障碍,但在IL-10缺乏的大鼠,过氧化物的增加会明显影响乙酰胆碱的肌肉松弛作用,这表明调节性T细胞产生的IL-10减弱活性氧在血管壁的产生[19]。将调节性T细胞转入到AngⅡ注射过的IL-10缺乏大鼠,结果导致收缩压和NADPH氧化酶的活性降低,血管内皮功能障碍得到改善[20]。因此,调节性T细胞产生的IL-10通过降低NADPH氧化酶的活性,可以改善血管内皮功能障碍与降低血压。活化的CD4+CD25+T细胞主要通过接触抑制的方式抑制T细胞的活化和增殖,另外,还可通过分泌细胞因子IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)发挥抑制作用。Barhoumi等[21]通过给12个月的大鼠间断注射CD4+CD25+调节性T细胞或效应性T细胞,发现血管紧张素-Ⅱ某种程度上通过适应性免疫以及效应性T淋巴细胞的调节机制来诱发高血压,调节性T淋巴细胞能够抑制效应性T淋巴细胞,和对照组相比,调节性T细胞的过继性转移使转录因子Foxp3增加了将近2倍。因此,在某种程度上,调节性T淋巴细胞能够通过抗炎作用抑制血管紧张素-Ⅱ介导的血管损害,证实免疫机制参与了血管紧张素-Ⅱ诱导的血压升高、血管的过氧化应激、炎症以及内皮功能紊乱。为了探讨Treg的免疫抑制作用对AngⅡ相关高血压的影响,Kvakan等[22]将Treg移植到AngⅡ浸润的大鼠,发现血压与对照组(仅有AngⅡ浸润)相比无明显差异,但心脏肥大以及心肌纤维化的病理改变有所改善,心脏的炎症浸润显著减轻,说明Treg对心脏的保护作用独立于对血压调节的效应。该研究还发现,实验组和对照组活化的T细胞的数量相近,推测其可能的机制为心肌中免疫细胞的激活以及外周淋巴结中活化的T淋巴细胞向心脏迁移受到Treg的抑制。本实验另一个重要的发现是Treg还使心脏发生电重塑,主要表现为室性心动过速的发生率降低。该实验再次强调了免疫因素参与高血压的发生与发展,提示免疫调节可能成为高血压治疗的新思路。为了研究调节性T细胞与妊娠期高血压的关系,Polanezyk等[23]探讨了正常妊娠妇女循环调节性T细胞的变化,发现循环系统调节性T细胞妊娠期减少,产后显著降低。正常妊娠小鼠的CD4+CD25+调节性T细胞能降低流产小鼠淋巴细胞干扰素-γ(IFN-γ)的分泌与增生[24],提示调节性T细胞对同种异体移植物(胎儿)耐受机制上起关键作用,而免疫排斥和免疫耐受的失衡又会导致妊娠期高血压等其他妊娠合并症的发生,预示着调节性T细胞数量和功能的改变在妊娠期高血压疾病的发病机制中起重要作用[25]。为观察具有免疫抑制作用的CD4+CD25+T细胞的数量与妊娠期高血压病子痫前期发生的关系。李佳倪等[26]取30例子痫前期患者抗凝静脉血50ul,行流式细胞术分析,测定CD4+CD25+T细胞的数量以及占淋巴细胞的比例。结果发现妊娠期高血压病子痫前期患者CD4+CD25+T细胞数量减少。正常妊娠的维持,有赖于免疫排斥和免疫耐受的平衡。越来越多的研究证实,人妊娠期调节性CD4+CD25+T细胞是升高的[27-29];亦有研究证实调节性CD4+CD25+T细胞可以预防因免疫排斥引起的小鼠流产[27,30],此类试验性研究虽未应用于人类妊娠中,但不难推论调节性细胞参与了母胎免疫耐受[31,32]。调节性CD4+CD25+T细胞数量的下降以及维持正常免疫耐受功能的丧失,这可能是调节性T细胞参与妊娠期高血压病的机制。4.结语越来越多的研究表明,调节性T细胞参与高血压的发生与发展,人们逐渐认识到高血压的免疫性及炎症性的特点,但仍需要我们深入研究调节性T细胞导致高血压的病理生理机制,从而提出高血压新的有效治疗方法,使高血压与心血管疾病的预后得到改善。参考文献[1]葛均波,徐永健.内科学(8)[M].北京人民卫生出版社,2013:258-259[2]EbringerA,DoyleAE.RaisedserumIgGlevelshypertension[J].BrMedJ,1970,2(702):146-150.[3]SakaguchiS.NaturallyarisingFoxp3-expressingCD25+CD4+regulatoryTcellsinimmunologicaltolerancetoselfandnonself[J].NatImmunol,2005,6(4):345-352.[4]ZhengY,RudenskyAY.Foxp3incontroloftheregulatoryTcelllineage[J].NatImmunol,2007,8(5):457-462.[5]MahajanD,WangY,QinX,etal.CD4+CD25+regulatoryTcellsprotectagainstinjuryinaninnatemurinemodelofchronickidneydisease[J].JAmSocNephrol,2006,17(10):2731-2741.[6]CmaraNO,SebilleF,LechlerRI.HumanCD4+,CD25+regulatorycellshavemarkedandsustainedeffectsonCD8+Tcellactivation[J].EurJIm-munol,2003,33(12):3483-3483.[7]VignaliDA,CollisonLW,WorkmanCJ.HowregulatoryTcellswork[J].NatRevImmunol,2008,8(7):523-532.[8]VielEC,LemariéCA,BenkiraneK,ParadisP,SchiffrinEL.Immuneregulationandvascularinflammationingenetichypertension.AmerJPhysiolHeartCircPhysiol2010;298:H938-44.[9]CowleyAWJr,LiangM,RomanRJ,GreeneAS,JacobHJ.Consomicratmodelsys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